糖尿病治疗大杀器---胰岛细胞微囊化
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----步步先生
一个世纪以前，1型糖尿病意味着死刑。现在，它只是日常病。胰岛细胞微囊化既避开了免疫系统的攻击，又可以将胰岛细胞作用发挥的淋漓尽致，使得其离临床转化越来越近，成为最有潜力的糖尿病替代治疗策略。
人工胰腺用于治疗 I型糖尿病：胰岛细胞微囊化
——谨记2017全球干细胞临床试验回顾系列专题
撰文丨王浩/步步先生
来源丨干细胞者说
在 1 型糖尿病（Type 1 Diabetes，简称 T1D）中，机体免疫系统对胰岛β细胞进行了无情的破坏，因为它错误地将它们认为是外来入侵者。从此，这些胰岛β细胞部分或完全失去了产生胰岛素的功能，造成体内胰岛素绝对缺乏，引起了血糖水平持续升高，于是糖尿病出现了。
为了满足机体对胰岛素的需求，患者必须每天摄取胰岛素以保持血糖的正常水平，否则血糖水平持续过高会引发一系列的并发症。除非恢复患者的胰岛功能，不论自体的还是异体移植，否则患者必须一生调整自己的血糖。
T1D占糖尿病病例的大约10％，与 2 型糖尿病（ Type 2 Diabetes，简称 T2D）不同，T2D通常可以通过节食、运动等生活方式的改变来逆转，已经有很多奇迹产生（里程碑成果：节食减重10-15 kg，成功逆转2型糖尿病）。
但迄今为止，科学家们尚未找出如何预防或治愈 T1D 的方法 。
如果我们能找到一种技术：既能发挥胰岛细胞分泌作用，又能避开免疫系统的攻击。那么，无疑是治疗1型糖尿病的大杀器。
1先行者 ViaCyte
我们关注的第一家公司是ViaCyte ，ViaCyte是美国加州圣地亚哥的一家生物技术公司，专注于开发糖尿病的细胞治疗技术。其产品开发的基本思路：研制能替代内分泌系统的胰腺，即生产我们日常所需胰岛素和其他相应调节激素的器官，有潜力成为治疗1型糖尿病的黑科技！、
目前，Viacyte正在开发两个用于治疗 I 型糖尿病的“人工胰腺”技术，分别是PEC- Encap™（也称 VC-01™）和PEC-Direct™（也称 VC-02）。其共同核心都是PEC-01™细胞，这是一种由人源胚胎干细胞定向分化出的胰腺内胚层细胞。在植入人体之后，PEC-01™将会变成能够产生胰岛素的胰岛细胞，发挥调控血糖水平的功能。
PEC-01™细胞制备过程（图片来源：ViaCyte）
这两种技术的不同在于：在PEC-Encap™里，也就是VC-01™里，细胞被封装在一个Encaptra细胞递送系统中，可以将供者细胞和受者细胞隔开，具有免疫保护性，不需要免疫抑制剂。而与之相对，在PEC-Direct 的封装允许植入细胞的血管化。但供者细胞和受者细胞之间的直接接触，有可能会引起免疫排斥反应，需要服用免疫抑制剂。因为胰岛细胞具有非常高的氧需求，一旦进入体内就需要快速连接到宿主血管，否则就开始逐渐死亡。
ViaCyte 公司最先开始 PEC-Encap™的临床试验，但发现Encaptra细胞递送系统难以保障移植细胞的成功植入，只是避免了免疫排斥。PEC-Encap™主要针对所有需要胰岛素治疗的糖尿病患者（包括I型糖尿病和部分II型糖尿病），无需长期免疫抑制药物。这也是首个进入临床试验的糖尿病胚胎干细胞衍生疗法。这是一项开放性的1/2期临床试验，评估了糖尿病治疗候选药物PEC-Encap 的安全性、耐受性以及疗效。
接着说VC-02，PEC-Direct（也称VC-02）技术是对细胞封装方面做了改进，允许植入细胞的血管化。PEC-Direct 临床试验也已经开始，2017年8月给两个患者植入了缩小版的PEC-Direct，用于评估安全性和可行性。研究人员定期将这些移植物从患者体内取出，对它们进行组织学检查，以了解细胞的植入程度和分化过程。对于治疗剂量的PEC-Direct的临床试验，ViaCyte计划招募40名患者，已经开始有患者入组。这些患者是高危型的 T1D患者，他们将接受免疫抑制剂用于抗免疫排斥。
Douglas Melton（哈佛大学干细胞研究所创始人之一，Semma公司创始人）
与此同此，还有另外一家公司也在从事干细胞治疗糖尿病的研究，那就是Semma公司，这也是美国的一家再生医学公司。说起这家公司的创始人，那是大名鼎鼎的道格拉斯•梅尔顿（Douglas Melton），长期关注干细胞者说的朋友应该记得，他是胰腺干细胞研究的泰斗，也是步步的偶像。梅尔顿先生认为如果采用胚胎干细胞，不仅要诱导出β细胞，还要诱导出胰腺中的α细胞、δ细胞等。也就是说，他认为血糖水平的调节除了胰岛素之外，还要胰高血糖素等多种激素共同作用。简而言之就是，需要完整性的胰岛，不只是分泌胰岛素的细胞，还有分泌其他相应调节激素的细胞。
梅尔顿先生成功地在实验室里将胚胎干细胞转化成了胰岛中专有的能感受葡萄糖和分泌胰岛素并以此控制血糖的β细胞，可以源源不断地提供β细胞，解决了胰岛移植供体不足的问题。
细胞治疗的最终目标是用“人工胰腺”去取代 T1D 患者对胰岛素制剂的依赖。当免疫系统没有阻碍的时候，细胞疗法可以治愈Ⅰ型糖尿病。但是，如何保护移植细胞免受机体的自身免疫攻击，这是一个很重要的问题。
基本思路大同小异，即利用材料，隔绝外来β细胞植入时的免疫系统的排异，同时允许葡萄糖、胰岛素和氧气等物质在细胞里进出自如。能够建立某种免疫隔离装置，既可以利用细胞的益处，又可以避开免疫系统的攻击。
目前的开发胰岛细胞微囊化有两种思路。第一种，自然就是前面已经介绍过的 Viacyte公司，他们将万千个制备好的β细胞装进和人的手掌大小的大型包装设备中（当然可以做成缩小版的），然后植入皮下；第二种，就是Sigilon公司，将少量单独成束的β细胞放进很小的壳里，有点口袋精灵的感觉，植入皮下。这两种策略皆前景可期。
Sigilon 公司正在开发两种潜在治疗Ⅰ型糖尿病的细胞方法。第一种是微型包装细胞疗法。第二种是使用材料覆盖部分胰腺仿生系统然后再进入人体。
目前，Semma公司主要致力于解决三个患者群体的问题：一个是消瘦型糖尿病的Ⅱ型糖尿病患者，他们的β细胞已经不起作用；一个是因慢性炎症等问题行外科手术切除胰腺病史的；还有一个是胰岛素依赖型的囊性纤维化患者。Semma公司希望3到4年内在其中一个群体中测试他们的细胞数量，晚些时候再用包装设备对Ⅰ型糖尿病人进行试验。
让我们把视线回到中国，关于胰岛细胞微囊化治疗糖尿病，中国的科研团队也在探索。中国科学院大连化学物理研究所研究员马小军，在微囊化细胞移植治疗糖尿病方面取得了可喜的成果。其材料技术方面采用海藻酸盐—壳聚糖酰基衍生物微胶囊制备技术。
在中国南方有一个叫东阳光药业的公司，也在积极开发糖尿病药物，其糖尿病管线已经延伸至干细胞领域。与前面介绍的两家美国公司不同，前两家公司主要基于胚胎干细胞（hESCs）来制备其产品，而东阳光药业是基于诱导多能干细胞（iPSCs）来制备产品。其细胞技术由深圳三启生物和东阳光药业合作开发，可将诱导多能干细胞定向分化为具有葡萄糖响应，并可释放胰岛素的胰腺β细胞。其材料技术来源自中科院大连化学物理研究所等多家科研单位。东阳光药业正在开发利用微胶囊免疫隔离技术，保护移植的干细胞来源β细胞免受机体自身免疫系统攻击，从而达到长时间发挥降糖效果的目的。现在已经进入动物实验阶段。让我们期待他们的下一步表现。
或许在不久的将来，人来会开启胰岛细胞微囊化治疗糖尿病的新时代！
PS：本文经马小军研究员指导修订。
参考资料：
[1] https://viacyte.com/
[2] http://sigilon.com/
[3] Vegas AJ etc；Combinatorial hydrogel library enables identification of materials that mitigate the foreign body response in primates.，Nat Biotechnol，2016 Jan 25
[4] Cell Reports：Self-CondensationCulture Enables Vascularization of Tissue Fragments for Efficient TherapeuticTransplantation
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